鏈霉菌是生產(chǎn)天然產(chǎn)物藥物的重要細胞工廠，超過2/3的抗生素來源于鏈霉菌。近日，中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所微生物天然產(chǎn)物農(nóng)藥創(chuàng)新任務在《國際生物大分子雜志》（International Journal of Biological Macromolecules）上發(fā)表研究論文。該研究鑒定了一個保守的全局性轉(zhuǎn)錄因子SbhR，可分別正調(diào)控米爾貝霉素和負調(diào)控南昌霉素的合成，基于此顯著提高了南昌霉素的產(chǎn)量和產(chǎn)率，達到了目前文獻報道的最高產(chǎn)量。
鏈霉菌發(fā)育分化與生理代謝均受到復雜調(diào)控網(wǎng)絡的嚴謹約束，現(xiàn)有認知仍然十分有限。鏈霉菌天然產(chǎn)物藥物生產(chǎn)面臨菌種效率低、菌株優(yōu)化難度大的困境。因此，挖掘影響天然產(chǎn)物合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子并解析作用機理，在此基礎上重塑轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡，建立菌株優(yōu)化的新策略，將為解鎖鏈霉菌天然產(chǎn)物高效生物合成瓶頸，推動高效制造提供理論基礎和技術(shù)支撐。
冰城鏈霉菌是聚酮類農(nóng)藥米爾貝霉素的重要工業(yè)生產(chǎn)菌，同時還能產(chǎn)生聚醚類化合物南昌霉素。南昌霉素是一種理想的替代型抗球蟲藥物，作為飼料添加劑可有效防治雞球蟲病，且其防治效果與鹽霉素和莫能霉素相當，但用量更低。
該研究基于“轉(zhuǎn)錄因子在天然產(chǎn)物合成過程中呈現(xiàn)高表達”的理念，對冰城鏈霉菌BC04的時序轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進行深度分析，鑒定了一個保守的全局性轉(zhuǎn)錄因子SbhR，可分別正調(diào)控米爾貝霉素和負調(diào)控南昌霉素的合成。
此外，研究還發(fā)現(xiàn)應答調(diào)控蛋白AtcR在出發(fā)菌BC04中負調(diào)控南昌霉素合成，而在sbhR抑制菌株中則正調(diào)控南昌霉素的合成，揭示了AtcR的遺傳背景依賴性差異調(diào)控模式。
基于對SbhR和AtcR調(diào)控機制認知，該研究通過組合操作多個轉(zhuǎn)錄因子，進一步實現(xiàn)了南昌霉素產(chǎn)量的協(xié)同提升，并將發(fā)酵周期由9天縮短至6天，顯著提高了南昌霉素的產(chǎn)量和產(chǎn)率，達到了目前文獻報道的最高產(chǎn)量，為其工業(yè)化生產(chǎn)提供關(guān)鍵技術(shù)支撐。研究還證實SbhR在多種鏈霉菌中均可影響不同天然產(chǎn)物的產(chǎn)生，為鏈霉菌高效生物制造策略的開發(fā)提供了通用的高產(chǎn)育種基因資源。
中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所與東北農(nóng)業(yè)大學聯(lián)合培養(yǎng)博士生王佳彬為論文第一作者，中國農(nóng)業(yè)科學院植物保護研究所副研究員張艷艷與東北農(nóng)業(yè)大學教授向文勝、王相晶為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金和中國農(nóng)科院創(chuàng)新工程項目的支持。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2025.143161
